粟酒裂殖PKA-可抑制记者的使用,研究cGMP的代谢性磷酸二酯酶

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的粟酒裂殖酵母的基因FBP1在转录通过抑制蛋白激酶A(PKA)是由细胞外的葡萄糖通过cAMP的激活…

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粟酒裂殖PKA-可抑制记者的使用,研究cGMP的代谢性磷酸二酯酶

摘要

粟酒裂殖酵母FBP1 基因转录由蛋白抑制激酶A(PKA),其是通过cAMP的信号传导途径由细胞外葡萄糖激活。我们以前使用的 FBP1-ura4 记者表示,葡萄糖感测通道的控制下尿嘧啶合成的地方,以确定在cAMP途径的基因突变。最近,记者已经在高通量筛选用于异源表达的环核苷酸磷酸二酯酶(PDE),其水解cAMP与5\'AMP的小分子抑制剂。在这里,我们表明,缺乏腺苷酸环化酶基因响应要么外源性的cAMP或cGMP的菌株激活PKA,从而调节 FBP1-ura4 表达和其他PKA-重gulated过程,如缀合和RST2-GFP融合蛋白的核输出。需要cGMP特异性PDE的或那些水解cAMP和cGMP既增加外源性的cGMP的量的表达,以激活PKA压制 FBP1-ura4 表达,创造允许这些PDE的抑制剂的检测条件。作为该概念验证,我们筛选先前鉴定为cAMP的特异性PDE4或PDE7酶的抑制剂它们抑制哺乳动物cGMP特异性PDE5A酶能力的化合物的集合。我们确定了化合物BC76,这抑制PDE5A在在体外酶与232 nM的IC 50测定。进一步基于酵母的分析表明,BC76抑制PDE1,PDE4,PDE5,PDE8,PDE10和PDE11,因此证明的效用该系统用于检测和表征要么具cAMP或cGMP-代谢PDE的抑制剂

关键词

粟酒裂殖酵母 cAMPcGMPPKAPhosphodiesteraseInhibitor1

现地址:Epizyme公司,剑桥,MA 02139 ,美国

2

现住址:化学生物学平台,Broad研究所,马萨诸塞州剑桥市02139,USA

3

现住址:外科,马萨诸塞州大学医学院,马萨诸塞州伍斯特市。01655,USA

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