新颖吡唑并嘧啶的类似物发现作为磷酸二酯酶5型的强效抑制剂

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摘要

环磷酸鸟苷(cGMP)特异性磷酸二酯酶5型(PDE5),经临床验证的目标治疗勃起功能障碍和疾病…

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新颖吡唑并嘧啶的类似物发现作为磷酸二酯酶5型的强效抑制剂

摘要

环鸟苷酸(cGMP)特异性磷酸二酯酶5型(PDE5),临床证明靶以治疗勃起功能障碍和具有较低cGMP水平在人类相关的疾病,存在于海绵体,心脏,肺,血小板,前列腺,尿道,膀胱,肝,脑,和胃。西地那非,伐地那非,他达那非和avanafil被FDA批准在市场上作为药品PDE5抑制剂用于治疗勃起功能障碍。在本研究中的引线分子-4-乙氧基 - N - (6-羟基己基)-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1- H - 吡唑并[4,3-123] d ]嘧啶-5-基)苯磺酰胺,即,化合物 - 图4a ,吡唑并嘧啶骨架的类似物已被鉴定为选择性PDE5抑制剂。 A款化合物的S为通过替换合成 N 甲基哌嗪部分西地那非结构的(环C)具有朝向磺酰胺端不同 N -substitutions。化合物 - 图4a 在体外酶测定法显示出较低的IC 50值(1.5 nM)的抗PDE5比母体西地那非(5.6纳米)。所述化合物 - 的同种型选择性图4a 对其它PDE亚型是类似于西地那非。在与体外数据确证,该分子显示出在体内研究使用意识兔模型更好的疗效。也化合物 - 图4a 显示出良好的物理化学性质等的溶解性,的Caco-2渗透性, C 登录 P 与不具有显著CYP酶抑制负债最佳PK曲线沿。这些新颖的生物活性的发现化合物可能会打开一个新的替代,基于此可成药支架开发新颖的临床前候选

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关键词

PyrazolopyrimidinonesSildenafilPDE5 inhibitorsErectile dysfunctioncGMP☆

IIIM通信编号IIIM /二千〇一十四分之一千七百三十三。

的著者同等贡献作为第一作者这项工作。

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